Wie entsteht Krebs – und welche Rolle spielen dabei die Gene?

Wenn Körperzellen sich unkontrolliert teilen

Krebs – diese komplexe Erkrankung mit großen Auswirkungen auf das Leben von Betroffenen beginnt im ganz Kleinen. Sie entsteht durch einzelne Körperzellen, die sich unkontrolliert teilen. Aus diesen sich vermehrenden Zellen können bösartige Tumore, also Krebsgeschwülste, entstehen.

Hinsichtlich seiner Entstehung gleicht kein Krebs dem anderen. Die möglichen Ursachen für einen Tumor sind vielfältig. Dabei spielen auch Genmutationen (Genveränderungen) eine wichtige Rolle. Von elementarer Bedeutung sind in diesem Zusammenhang jene Gene, die den Bauplan für Moleküle enthalten, die an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt sind.

Mutationen in diesen Genen können dazu führen, dass sie ihre Funktion nicht mehr ausführen können. Eine mögliche Folge: Im Erbgut der Zelle häufen sich weitere Mutationen und Schäden an, die schließlich zur Entstehung eines Tumors führen können. Das Erbgut in den Tumorzellen ist also instabiler als in normalen Zellen. Dies bezeichnet man auch als genomische Instabilität.

Das zunehmende Wissen um die Rolle einzelner Gene und Genmutationen bei der Krebsentstehung ist nicht nur von theoretischer Bedeutung: Es eröffnet auch die Möglichkeit, zielgerichtete Therapien einzusetzen. Ob eine solche Behandlung für PatientInnen infrage kommt, kann ein Test auf Genmutationen und ihre Folgen ermitteln.

Wie entstehen Genmutationen?

DNA-Reparaturmechanismen beheben Schäden im Erbgut

Tagtäglich kommt es in unseren Zellen zu Tausenden größeren oder kleineren Beschädigungen an den einzelnen Bestandteilen der DNA. Doch nicht jeder Schaden verursacht Genmutationen oder Krebs. Denn gesunde Zellen verfügen über zahlreiche Mechanismen, um Schäden zu reparieren.

Es gibt unterschiedliche Arten von DNA-Schäden und verschiedene spezialisierte Mechanismen, um sie zu reparieren:

Häufige Formen von Schädigungen sind Brüche in einem Strang oder beiden Strängen der DNA, man spricht von Einzelstrangbrüchen oder Doppelstrangbrüchen.

Die homologe Rekombination (HR) repariert Doppelstrangbrüche

Die Gesamtheit der Mechanismen und Signalwege, die an der Reparatur der unterschiedlichen DNA-Schäden beteiligt ist, wird als DNA Damage Response (DDR) bezeichnet, also als DNA-Schadensantwort. Doppelstrangbrüche gelten als die schwerwiegendsten Schäden. Zu ihrer Reparatur stehen der Zelle mehrere Mechanismen zur Verfügung. Doch nur eine funktioniert fehlerfrei: die homologe Rekombinationsreparatur (HRR).

Die homologe Rekombination ist somit der wichtigste DNA-Reparaturmechanismus der Zelle. Mit ihr kann ein großer Teil der anfallenden Schäden behoben werden. Allerdings gelingt die DNA-Reparatur nicht immer. Werden DNA-Schäden nicht repariert, können anhaltende Veränderungen des Erbguts die Folge sein. Die Krebsentstehung kann dadurch begünstigt werden.

Wenn die Reparatur der Doppelstrangbrüche nicht gelingt, kann dies unterschiedliche Gründe haben. So können beispielsweise die Gene, die für die HRR zuständig sind, selbst von einer bereits bestehenden Genmutation betroffen sein. Zu den HRR-Genen gehören zum Beispiel CHEK2-, RAD51-, ATM- oder die BRCA-Gene. Mutationen in diesen Genen können ererbt sein oder im Laufe des Lebens erworben werden. Veränderungen in diesen oder anderen Genen können dazu führen, dass eine Reparatur von DNA-Schäden mittels homologer Rekombination (HR) nicht möglich ist. Man spricht dann von einer homologen Rekombinationsdefizienz, kurz HRD.

Genomische Instabilität als Folge einer HRD

Ist eine Zelle von einer homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) betroffen, nutzt sie zur Reparatur der Doppelstrangbrüche andere Mechanismen. Diese sind jedoch fehleranfällig.

Mit der Zeit kann es passieren, dass aufgrund einer HRD vermehrt Genmutationen in einer Zelle auftreten. Es kommt zu einer sogenannten genomischen Instabilität, bei der eine Anhäufung von ursprünglich kleinen DNA-Schäden am Ende sogar die Struktur der Chromosomen verändern kann. Dies ist eine der kennzeichnenden Eigenschaften von Krebszellen.

Während eine Mutation der HRR-Gene somit eine mögliche Ursache der homologen Rekombinationsdefizienz darstellt, ist die genomische Instabilität eine Folge der HRD. Verdeutlichen lässt sich dieser Zusammenhang zum Beispiel am Bild eines Autounfalls:

• Der Autounfall steht stellvertretend für die HRD und die daraus resultierenden Schäden am Erbgut.
• Als mögliche Ursache des Unfalls kommen verschiedene Faktoren infrage, etwa eine defekte Bremse oder eine schlechte Wetterlage. Auch bei der HRD können verschiedene Genveränderungen ursächlich sein – beispielsweise eine Mutation in den BRCA-Genen.
• Eine sichtbare Auswirkung des Autounfalls ist der beschädigte Wagen. Eine HRD wiederum lässt sich anhand typischer Schäden in der DNA – sogenannter genomischer Narben – erkennen.

Ursachen und Auswirkungen der HRD

Verschiedene Tests ermöglichen es, entweder die „Unfallursache“ oder den „entstandenen Schaden“ genauer zu untersuchen und zu identifizieren. Das bedeutet:

Spezielle Tests auf Genmutationen und ihre Folgen können nachweisen, ob beispielsweise eine BRCA-Genmutation (Ursache) oder typische Anzeichen einer HRD (Folge) vorliegen. Je nach Art der Krebserkrankung können die Erkenntnisse in die Therapieplanung mit einfließen und eventuell eine zielgerichtete Therapie der Krebserkrankung ermöglichen.

Erworben oder ererbt: somatische Mutation und Keimbahnmutation

Eine homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) kann unter anderem verursacht werden durch Mutationen in Genen, die an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligt sind – BRCA1 und BRCA2 zählen zu den bekanntesten HRR-Genen. Derartige Mutationen können in der Keimbahn auftreten oder somatischen Ursprungs sein.

Eine somatische Mutation

• wird im Laufe des Lebens erworben,
• kann in einzelnen Körperzellen auftreten,
• wird an Tochterzellen weitergegeben – also die Zellen, die bei
  der Zellteilung aus den Ursprungszellen hervorgehen,
• wird nicht an die eigenen Kinder vererbt,
• kann am Tumorgewebe nachgewiesen werden.

Eine Keimbahnmutation

• tritt erstmals in den weiblichen oder männlichen Keimzellen auf –
  also den Eizellen der Frau oder den Spermien des Mannes,
• wird an die Kinder vererbt, die aus diesen Keimzellen hervorgehen.
  Alle ihre Körperzellen tragen dann die Genveränderung in sich.
• kann an die nächste Generation vererbt werden
• kann im Blut nachgewiesen werden.

Lebensstil und schädliche Stoffe: weitere Faktoren der Krebsentstehung

Auch bei Menschen mit funktionierenden DNA-Reparaturmechanismen kann sich bei wiederholten, sich anhäufenden Schädigungen der DNA eine Krebserkrankung entwickeln. Derartige Schädigungen können durch unterschiedliche Faktoren zustande kommen:

• So kann zum Beispiel der Kontakt mit krebserregenden Stoffen die Entstehung eines Tumors fördern. Zu diesen zählen beispielsweise UV-Strahlung, Asbest oder Schwermetalle in höheren Konzentrationen.
• Auch der Lebensstil kann einen Einfluss auf das Risiko einer Krebsentstehung haben: Beispielsweise gelten Rauchen und übermäßiger Alkoholkonsum als Risikofaktoren.

Darüber hinaus kann es auch beim Ablesen des Codes unseres Erbguts zu Fehlern kommen.

Mögliche Faktoren der Krebsentstehung

Krebs: Was sind die zehn grundlegenden Eigenschaften?

So unterschiedlich die Ursachen verschiedener Krebsarten sein können – zehn grundlegende Eigenschaften haben sie alle gemein:

Quellen:

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